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中药抗组织损伤与白细胞黏附

【关键词】  中草药

    [关键词]  中草药; 组织损伤; 白细胞黏附

  Leukocyte adhesion and prevention of tissue injury with traditional Chinese medicine

   KEY WORDS  drugs, Chinese herbal; tissue injuries; leukocyte adhesion

  白细胞跨内皮迁移至血管壁间隙是组织损伤和炎症反应的必要步骤,白细胞与血管内皮的黏附是此过程早期重要的一步。白细胞与血管内皮黏附分子的相互作用是组织损伤和炎症反应过程的重要分子基础[1]。炎症的重要特征就是白细胞黏附。炎症时血管内皮细胞被激活而出现选择素分子,与白细胞膜上的配体反应,使白细胞在血管内皮上滚动。炎症性物质激活白细胞后,其表面的黏附分子受体即为激活型,血管内皮上的相应配体与白细胞对合,导致白细胞内皮细胞之间的强烈黏附,引起白细胞移动、趋化。白细胞和内皮细胞的黏附是有选择的。如急性炎症反应主要是中性粒细胞与血管壁的黏附,而慢性炎症反应则以单核细胞黏附为主。这是由于白细胞表达黏附分子的差异及细胞因子的不同调节所造成的[2]。另外,白细胞黏附功能异常将导致免疫功能下降,同样会引起炎症反应和组织损伤。中药可通过调节白细胞或内皮细胞表面黏附分子的水平来改善白细胞黏附功能,发挥抗炎作用,从而减少组织损伤。目前的研究主要集中在细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule1, ICAM1)及其配体的表达上。大致分以下四个方面。

  1  调节ICAM1表达,抑制白细胞内皮细胞黏附

  ICAMl属于免疫球蛋白超家庭的成员,广泛地表达在各种血源性和非血源性细胞的表面,如白细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、某些肿瘤细胞、上皮细胞、平滑肌细胞等,可以接受各种因素的影响而呈诱发性表达。这些诱发性因素包括致炎性细胞因子以及高血压、缺氧和缺血再灌注等。ICAMl能通过与其配体β2整合素淋巴细胞功能相关抗原1(lymphocyte functionassociated antigen1, LFA1)和白细胞受体alpha M beta 2 (Mac1)/(CD11b/CDl8)的结合而促进T细胞活化及白细胞从血管内向炎症部位浸润,有助于炎症和免疫反应。

  缺血再灌注损伤是组织损伤的机制之一,黏附分子的作用是缺血再灌注的病理分子基础,中药调节黏附分子的表达可能是治疗缺血再灌注损伤的机制之一。正常情况下,脑内ICAM1表达水平很低;脑缺血再灌注时,脑微血管内皮细胞上ICAMl等黏附分子表达上调,介导白细胞内皮细胞黏附,促进循环白细胞迁移进入脑实质,导致炎症性脑损伤,多种抗黏附策略对脑缺血再灌注损伤均有保护作用[3],应用ICAM1单抗亦能明显减轻缺血再灌注鼠脑组织损伤[4],表明ICAM1在脑缺血后白细胞介导的脑缺血早期炎症损伤机制中发挥重要作用。用灯盏花素50 mg/kg和75 mg/kg治疗,能减轻脑水肿,降低髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)活性和抑制ICAM1表达,从而减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注后脑水肿和中性粒细胞浸润[5]。海风藤新木脂素类成分也可以通过下调ICAM1及其mRNA的表达来减轻脑缺血后的炎症性病理损害[6]。粉防己碱可抑制ICAM1 mRNA的转录和核因子κB(nuclear factorκB, NFκB)的激活,抑制脑缺血/再灌注后中性粒细胞的募集[7]。总之,中药可通过下调ICAM1及(或)其mRNA的表达来发挥脑保护作用。ICAMl也是肾脏缺血/再灌注损伤所致急性肾衰竭的一个关键介质,可能的作用是强化中性粒细胞和内皮细胞间的相互作用。肾脏缺血/再灌注损伤后ICAMl表达明显升高,主要在肾小球的内皮细胞,正常肾脏表达水平较低。活血化瘀注射液Ⅰ号和丹参均可抑制肾脏缺血再灌注损伤后肾组织ICAMl的表达,使肾脏ICAMl表达水平降低[8]。ICAMl、诱生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNFα)均受NFκB调控[9]。参附注射液可通过抑制NFκB的活化,减少ICAM1、iNOS和TNFα表达而起到减轻再灌注期间肠黏膜损伤的作用[10]。

  中药还可通过调节ICAMl的表达,实现神经保护。Del等[11]证实,大鼠脑出血后,脑内嗜中性白细胞反应造成血肿周围神经细胞损伤。Gong等[12]发现脑出血大鼠血肿内及血肿周围出现炎症反应,其特征为中性白细胞和巨噬细胞浸润,小胶质细胞活化及ICAM1表达上调。经中药脑溢安(羚羊角、钩藤、三七、天竺黄、丹皮、地龙、牛膝、生地黄、大黄等)治疗12 h后,大鼠出血侧脑内ICAMl mRNA及蛋白表达明显下调,相应区域的中性白细胞浸润及神经细胞损伤也显著减轻[13]。

  2  降低可溶性ICAM1表达,改善白细胞黏附功能

  细胞黏附分子(cellular adhesion mo1ecule, CAM)是位于多种细胞表面的一类大分子糖蛋白,它通过介导细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间的黏附作用参与一系列生理、病理过程,发挥重要作用。在一些因素作用下,细胞黏附分子可以从细胞表面脱落进入血液循环,形成可溶性细胞黏附分子(so1uble cellular adhesion mo1ecule, sCAM)。Kishimoto等[14]在研究中发现,中性粒细胞培养上清液中可溶性ICAM(so1uble ICAM, sICAM)的出现伴随着细胞表面膜型细胞黏附分子的丧失,故推测sICAM是由细胞表面膜型细胞黏附分子脱落而形成的。正常人血清中有低水平的可溶性ICAM1(so1uble ICAM1, sICAM1),它与位于细胞表面的配体结合后,可抑制细胞过度黏附,从而参与细胞黏附功能的调节。但生理情况下,sICAM1抗黏附作用很弱,仅有细微调节作用;而病理状态下,sICAM1水平升高,抗黏附作用显著增强,使白细胞黏附功能明显降低,从而导致免疫功能的下降。Komatsu等[15]观察到心肌细胞在正常情况下亦表达极少量sICAM1,普通免疫学方法无法检测到其存在。在心脏遭受严重损伤、心脏移植排斥反应、心肌缺血再灌注及TNFα等细胞因子作用下,心肌细胞膜表面sICAM1量可成倍增加。亦有人[16]将sICAM1水平作为充血性心力衰竭病情严重程度的重要监测指标之一。sICAM1表达减少可减轻白细胞之间及白细胞与血管内皮细胞之间的黏附,改善微循环[17],从而起到抗组织损伤作用。

  某些中药复方对sICAM1的表达有调节作用。彭汉光等[18]应用加味四逆散(柴胡、枳壳、白芍、甘草、白术、太子参、白花蛇舌草等)治疗肝郁脾虚患者时发现血清sICAM1水平较正常对照组显著升高,表现为非特异性免疫功能的低下,治疗后恢复到低水平状态,发挥它仅有的细微调节作用,维持免疫功能的正常。杨丁友等[19]也发现慢衰灵口服液(生黄芪、太子参、炮附子、川芎、黄精、葶苈子等)具有降低充血性心力衰竭患者血浆sICAM1水平的作用。以上作者的研究都证实sICAM1低水平状态是维持细胞间稳态的必要条件,能抑制细胞过度黏附,尤其是白细胞黏附,抑制炎症反应,减轻组织损伤。

  3  调节CD11b/CD18表达,抑制白细胞内皮细胞黏附

  炎症反应中黏附分子表达上调及内皮细胞白细胞黏附增加是炎症反应发展的重要步骤,而多形核白细胞(polymorphonuclear leukocytes)的黏附分子CD11b/CD18介导此全过程[20]。正常情况下,CD11b/CD18仅在单核细胞和中性粒细胞膜上呈低水平表达。当病理情况下,其表达增加,通过与其配体――内皮细胞表达的ICAM1相互作用而介导白细胞与内皮细胞黏附,此为炎症的早期反应,是组织损伤的关键步骤。

  近年来,众多的研究证实,动脉硬化过程是炎症反应参与的结果,抑制慢性炎症,可以预防血管病变[21]。2型糖尿病患者运用中药复方(生地黄、赤芍、川芎、当归、丹参、红花、山萸肉、山药、山楂、桑椹子、黄芪、太子参、葛根等)治疗后,不仅降低了炎症反应的细胞因子TNFα,抑制了多形核白细胞黏附分子CD11b/CDl8的表达,而且尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)的减少与TNFα降低及黏附分子CD11b/CDl8的表达下降呈正相关。因而认为,该中药复方可能是通过抑制白细胞的黏附、减少患者的炎症反应而发挥预防血管病变作用[22]。刘军等[23,24]观察了糖尿病大鼠大脑缺血再灌注后CD54和外周血中白细胞CD8及CD11b免疫阳性细胞数的变化,发现随着CD54、CD8及CD11b阳性细胞数的增加,中性白细胞的浸润也随之增加,在时程上与CD54的增加同步,用丹参治疗后CD54的表达水平和外周血中白细胞CD8及CD11b免疫阳性细胞数及白细胞的浸润明显降低。这一结果进一步证实:调节CD11b/CDl8的表达可抑制白细胞血管内皮细胞黏附,进而减轻组织损伤。

  4  调节淋巴细胞黏附功能,改善免疫功能

  现已证明细胞间黏附的分子基础是细胞表面众多黏附分子的相互作用,在免疫反应发生时,体内产生大量白细胞介素1(interleukin1, IL1)、TNF等细胞因子,上调细胞表面黏附分子的表达[25],促进淋巴细胞与血管内皮细胞的黏附,从而进一步促进免疫反应。

  调整淋巴细胞黏附功能是近年的研究热点之一。中药黄连、黄柏的活性成分小檗碱具有多方面的药理作用,如抗菌、抗炎、抗癌等。研究结果显示[26],小檗碱不仅能抑制静止的及IL1、TNF激活的内皮细胞与淋巴细胞的黏附,而且可抑制IL1激活的淋巴细胞与血管内皮细胞的黏附,此作用主要通过抑制内皮细胞ICAM1的表达来完成,提示抑制内皮细胞ICAM1的表达是小檗碱抑制淋巴细胞与内皮细胞黏附的分子机制之一。淋巴细胞与内皮细胞的黏附有除CD18ICAM1以外的黏附分子介导,如极晚抗原4(very late antigen4, VLA4)与血管细胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule 1, VCAM1)等[27],所以小檗碱还可能通过抑制其他黏附分子的表达而抑制细胞黏附,也可能通过使淋巴细胞CD11/CDl8的构型改变而减弱与内皮细胞的亲和力[28]。黄芪是研究较多的另一味中药,其活性成分黄芪多糖(astragalus polysaccharin, APS)具有抗感染、抗肿瘤、抗辐射、抗衰老等多种药理作用。晚近的研究表明黄芪多糖是通过其免疫增强作用而发挥功效的。黄芪多糖作用于人脐静脉内皮细胞(human umbilical endothelial vein cell, HUEVC)而不作用于淋巴细胞,通过促进HUEVC表面黏附分子ICAM1的表达而增强HUEVC与淋巴细胞黏附,促进淋巴细胞再循环,增强淋巴细胞与抗原的接触机会,从而扩大免疫反应,增强机体免疫功能[29]。

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